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Científicos chilenos descubren mecanismo que reduce la replicación del virus sincicial

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Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM )determinaron cómo algunas modificaciones químicas de la célula inhiben la capacidad de multiplicarse de este patógeno.

Publicado por revista internacional de alto impacto, el reporte describe cómo estas alteraciones afectan estructuras celulares del patógeno, causante de 33 millones de infecciones en niños cada año en el mundo.

Los hallazgos fueron logrados por un grupo de virólogos de este centro de investigación de la Universidad de Chile, y que fue liderado por la Dra. Mónica Acevedo, con el propósito de comprender los mecanismos moleculares de su replicación viral.

Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, descubrieron como una modificación química de la célula es capaz de inhibir la replicación del virus respiratorio sincicial, uno de los patógenos con mayor incidencia en la salud pública global y responsable de más del xx% de los casos de neumonías en poblaciones infantiles en edad temprana.

El hallazgo, publicado por la revista científica Frontiers in Cell and Developmental Biology, fue logrado por científicos del Programa de Virología del ICBM, tras analizar la infección de líneas celulares con este patógeno, según explicó la Dra. Mónica Acevedo, investigadora principal del estudio.

“El aporte de este estudio radica en conocer cómo una modificación química de la célula  afecta la replicación del virus, y de qué manera las estructuras moleculares, conocidas como cuerpos de inclusión, que se forman al infectarse la célula, son afectadas por esta modificación. Esto es algo que no se había observado antes”.

“De esta forma, el principal resultado tiene que ver con ayudar a entender los mecanismos moleculares que conlleva la replicación del virus respiratorio sincicial”, expone la académica del ICBM de la Universidad de Chile, quien destaca que en el trabajo participaron numerosos investigadores y estudiantes de doctorado y pregrado, financiados con recursos de Fondecyt y  los fondos Puente de ICBM.

Cada año, el virus respiratorio sincicial es responsable de más de 5 mil hospitalizaciones de niños menores de dos años en Chile. A nivel mundial, es la principal causa de infecciones pulmonares para la población infantil en edad temprana. Se estima que el sistema sanitario local gasta anualmente más de US $30 millones en combatir esta enfermedad, solo en el ámbito público.

Dinámico y reversible

El patógeno se contagia fácilmente cuando la persona infectada tose o estornuda y las gotas (aerosol) que se producen se transmiten por el aire hasta los ojos, la nariz o la boca de otras personas. También se puede infectar al tocar con las manos superficies u objetos en los que han caído aerosoles portadoras del virus y después llevárselas a los ojos o la nariz.

La Dra. Acevedo explica que, debido a este enorme impacto en todo el mundo, aún es necesario comprender de una mejor manera ciertos mecanismos moleculares involucrados en su replicación al momento de propagarse por el organismo, un aspecto en el que, señala la investigadora, existe una suerte de vacío de conocimiento.

De hecho, es tan contagioso que, a la edad de dos años, prácticamente todos los niños se han infectado al menos una vez. Si bien su tasa de mortalidad es baja, puede ocasionar secuelas, principalmente en menores de dos años. Poblaciones infantiles, inmunocomprometidos y adultos mayores  son los más afectados.

“Es un virus de una incidencia bastante importante, sobre todo en niños, por la sintomatología que puede generar: neumonía, bronquiolitis y enfermedades respiratorias graves. Tras la fase más aguda de la pandemia, ya estamos empezando a ver brotes importantes, a diferencia del año pasado debido a las cuarentenas”.

En este contexto, el laboratorio del programa de Virología de ICBM tiene como una línea de investigación el análisis de modificaciones químicas en diversos virus. Estas modificaciones en el ARN celular y viral tienen múltiples impacto en la patogénesis, ciclo celular y replicación viral. El estudio apuntó a precisar cuáles eran los efectos de estas modificaciones químicas, un aspecto recientemente conocido para el virus respiratorio sincicial.

“Este comportamiento estaba descrito en algunos virus; en algunos inhibe la replicación, mientras que en otros la favorece. Esta modificación química ocurre en el genoma viral, y es un proceso dinámico, reversible y mediado por enzimas”.

Replicación viral

La replicación es un proceso fundamental durante una infección, aunque este no necesariamente tiene que ver con su nivel de patogenicidad. Consiste en la multiplicación de las partículas virales en el interior de la célula hospedera. Los virus son patógenos intracelulares obligados, es decir, requieren de los sustratos, energía y maquinaria bioquímica celular para la replicación de su genoma y la síntesis de sus proteínas.

En este estudio, los investigadores chilenos observaron el efecto de una modificación química en particular, denominada N6-metiladenosina o m6A, la más abundante que se ha descrito en varios ARN virales, entre ellos el virus respiratorio sincicial. Utilizando las enzimas responsables de catalizar esta modificación, observaron que algunas de estas enzimas se unían al ARN viral e inducían una disminución en sus niveles intracelulares del material genético y proteínas virales y, por lo tanto, inhibía su replicación viral.

“Además evaluamos el impacto de la modificación m6A en la síntesis de ARN genómico y en la formación de los cuerpos de inclusión durante la replicación viral. Nuestros resultados demostraron que esta modificación afecta negativamente la replicación del virus, posiblemente a través de un mecanismo que involucra una disminución de la formación de cuerpos de inclusión, las principales fábricas de síntesis de ARN genómico viral”.

La Dra. Acevedo explica que estos resultados dan cuenta que disminuye la síntesis de proteínas virales –el proceso por el cual se producen nuevas proteínas– y también la síntesis del ARN del genoma del virus, lo que repercute en una menor replicación del virus. Todo en el contexto de múltiples cambios moleculares y de interacción entre las proteínas del virus.

A escala global, cada año el VRS produce 33 millones de infecciones de las vías respiratorias inferiores (bronquios, bronquiolos y pulmones) de niños menores de cinco años. Aproximadamente 3 millones de los pacientes tienen que ser hospitalizados a causa de la infección, y alrededor de 60.000 mueren, principalmente en países en desarrollo.

En el futuro, los menores que han sufrido infecciones graves relacionadas tienen mayor probabilidad de padecer asma, alergias y dificultades respiratorias.

Estructuras celulares

De acuerdo a la investigadora principal del estudio, uno de los aspectos más novedoso del hallazgo es el rol que juegan unas estructuras conocidas como cuerpos de inclusión. Estas estructural subcelulares se forman en la célula como resultado de una infección viral. Habitualmente, corresponde a zonas donde existe una alta replicación del material genético del virus. Su naturaleza y localización en la célula es característica de cada infección viral.

“Los cuerpos de inclusión son complejos de proteínas y ARN del virus, los lugares donde se está replicando el virus. En imágenes a través del microscopio de fluorescencia vimos que cuando sobreexpresábamos las enzimas, involucradas en escribir o leer modificación m6A, los cuerpos de inclusión se veían en más número, pero el tamaño era más pequeño. Esto ocurre porque al formarse estos cuerpos de inclusión en horas tempranas de la infección, se empiezan a fusionar, y algunos forman grandes estructuras. Cuando los cuerpos de inclusión disminuían su tamaño, la replicación era menor”.

La Dra. Acevedo detalla que el VRS tiene la característica de provocar efectos citopático, es decir, de cambiar la célula cuando la infecta. Los hallazgos, advierten desde el ICBM, fueron observados en líneas celulares de origen humano –que no es lo mismo que hacerlo directamente en los individuos–, utilizando técnicas de inmunofluorescencia. Esta contempla el uso de anticuerpos para observar proteínas virales.

Un gran desafío sanitario

La Dra. Acevedo proyecta que los próximos estudios desde este laboratorio de ICBM en la materia apuntarán a profundizar la comprensión de los cuerpos de inclusión, no solo viendo cómo estos pueden ser afectados por modificaciones químicas, sino también por otras proteínas celulares que pueden ser importantes en el proceso de replicación del virus.

Su objetivo es seguir proporcionando conocimiento relevante para la comprensión de los mecanismos moleculares de esta condición, cuyo mayor impacto en poblaciones infantiles estará relacionada con la madurez del sistema inmune y el desarrollo de una memoria inmunológica frente a nuevas infecciones relacionadas.

“Los lactantes no tienen una memoria inmunológica contra este virus. Sin embargo, entre los dos y los cinco años, el 100% de ellos se infecta alguna vez con VRS, por lo cual, cuando ocurren reinfecciones, se empieza a desarrollar una memoria inmunológica, lo que hace que los nuevos episodios  sean menos graves, finalmente en un adulto habitualmente produce un resfriado común. Los niños pequeños, al tener un sistema inmunológico menos maduro, puede provocar una sintomatología mucho más grave”.

En el contexto de las infecciones por virus sincicial, la bronquiolitis es la principal causa de hospitalización en pediatría. Esta se caracteriza por una inflamación de las vías respiratorias inferiores (bronquiolos) que, además de dañarlas, hace que aumente la producción de moco y se obstruyan, lo que dificulta el paso del aire. Es más grave en lactantes, porque sus bronquiolos son más pequeños y estrechos

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