– Hallazgo chileno recomienda cambiar punto de ataque en terapias contra el cáncer que involucran a la adenosina.
– Un equipo del Centro Basal Ciencia y Vida, de la Fundación Ciencia & Vida- Universidad San Sebastián, liderado por la investigadora Daniela Sauma, observó que la presencia de esta mol__é__cula frena a las defensas, pero tambi__é__n las ayuda a permanecer activas junto al tumor.
La adenosina es una molécula derivada del adenosín trifosfato (ATP), la principal fuente de energía de la célula. En cáncer, sin embargo, cumple un papel distinto: actúa como una señal entre células en el microambiente del tumor, donde conviven tejido dañado, células malignas y sistema inmune. Cuando mueren células tumorales o el tejido está bajo estrés, el ATP se degrada y la adenosina se acumula alrededor del tumor.
Si bien este «mensaje químico» fatiga a las células que lo combaten, al mismo tiempo las ayuda a seguir vivas y a permanecer en el sitio del combate. Con esa evidencia, investigadores del Centro Ciencia & Vida (FCV-USS), liderados por la inmunóloga Daniela Sauma, advierten que atacar directamente a la adenosina como se ha sugerido como posible terapia puede jugar en contra.
Desde los años ochenta se conoce que la adenosina actúa como un freno sobre las defensas: si se agrega a los linfocitos T en el laboratorio, su función disminuye. La investigación de la Dra. Sauma se concentra en los linfocitos T CD8. Los linfocitos son glóbulos blancos; los T CD8 eliminan células anómalas. En modelos genéticos animales, el equipo observó que la activación del receptor por el que entra la adenosina en estos linfocitos promueve un estado de agotamiento funcional: pierden puntería y fuerza para matar células tumorales.
En esta línea de trabajo, el modelo principal es melanoma. «Nuestros resultados indican que este receptor de adenosina en los linfocitos T promueve el agotamiento y, por lo tanto, disminuye su función», explica la investigadora, quien también es académica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile.
Pero también observó que esa misma vía de fatiga también ayuda a que los linfocitos sobrevivan y permanezcan dentro del tumor. «La adenosina también promueve la sobrevida de los linfocitos T, los mantiene ahí», señala. Cuando en el modelo se retiró el receptor de adenosina en los T, el efecto indeseado apareció con claridad: «Si le quitamos el receptor de adenosina, desaparecen los linfocitos». Al perder ese receptor dejan de recibir señales que les permiten mantenerse vivos en el sitio. Se alivia el freno, pero a costa de perder a los propios ejecutores del sistema inmune en el sitio donde se los necesita.
Con ese dato, en lugar de bloquear la recepción del mensaje, la propuesta de Sauma es intervenir CD73, la enzima de la superficie de los linfocitos que fabrica adenosina. «Cuando le sacamos CD73 a los linfocitos T vemos que los linfocitos son más funcionales, se encuentran en mejor estado, están en mayores proporciones y no se afecta la sobrevida», resume la Dra. Sauma.
Esto también aplica a las CAR T, células del propio paciente reprogramadas para atacar el tumor. Si se les quita el receptor por el que ingresa la adenosina, esas CAR T pierden efectividad y dejan de matar células tumorales. La alternativa es conservar ese receptor y desactivar CD73. Con ese ajuste, las CAR T permanecen más tiempo en el tumor y funcionan mejor. Se trata de resultados en modelos vivos que orientan el diseño de futuras terapias.
El grupo trabaja con modelos con modificaciones genéticas que, según el caso, impiden que los linfocitos reciban la señal o eliminen componentes que la generan. Con estas herramientas evalúan función, permanencia y número de células en el tumor. Los datos indican que es preferible intervenir la enzima que produce adenosina en los linfocitos antes que bloquear el receptor por el que la señal entra.
La investigación, que se desarrolla en la Universidad de Chile y en el Centro Basal Ciencia & Vida, combina ciencia de frontera con formación de capital humano, involucrando estudiantes de pre y posgrado de diversas áreas, que se integran al trabajo de laboratorio, aprenden técnicas y análisis y luego siguen carrera en otras instituciones.
El equipo es también reflejo de una participación creciente de mujeres en investigación biomédica, con una cultura de trabajo perseverante y colaborativa. Es así como trabaja estrechamente con las investigadoras María Rosa Bono, investigadora principal del Centro Ciencia & Vida (FCV-USS) y Sara Núñez. «Somos como las chicas superpoderosas aquí», dice la Dra. Sauma con humor, para luego subrayar que en el laboratorio conviven estudiantes y colaboradores de distintas generaciones, «sin ninguna exclusión de género» (Por Richard García, Agencia Sandoval y Meirovich).
