La investigación, realizada en el Laboratorio de Inmunoncología de la Fundación Ciencia & Vida – Universidad San Sebastián y publicada en Nature Communications, __identificó un mecanismo que podría ayudar a mejorar las terapias celulares contra tumores sólidos y_ _muestra que los regímenes de quimioterapia usados para “preparar” al paciente antes de una terapia celular pueden impedir la generación de una respuesta inmune duradera necesaria para evitar la reaparición del tumor.
Un nuevo trabajo liderado por el equipo del Dr. Álvaro Lladser, director del Centro Basal Ciencia & Vida y académico de la Universidad San Sebastián, identificó un mecanismo que podría ayudar a mejorar las terapias celulares contra tumores sólidos y explicar por qué estas no logran mantener su efectividad a largo plazo cuando se aplican junto con una quimioterapia previa, un procedimiento habitual en los protocolos clínicos actuales.
La investigación, publicada en _Nature Communications_, fue realizada por el investigador postdoctoral Dr. Diego Figueroa y coliderada por el Dr. Vincenzo Borgna en el Laboratorio de Inmunoncología de la Fundación Ciencia & Vida y la Universidad San Sebastián, quienes evaluaron en modelos murinos cómo interactúan estas terapias con el sistema inmune del propio paciente.
Según explica el Dr. Lladser, el trabajo permitió establecer dos hallazgos principales. Primero, que las terapias celulares necesitan activar el sistema inmune del paciente para eliminar de manera eficaz los tumores sólidos y generar una protección duradera. Además, que la quimioterapia que suele administrarse antes de este tipo de tratamiento puede debilitar esa respuesta inmune y favorecer la reaparición del cáncer.
Las terapias celulares, también llamadas terapias celulares adoptivas, utilizan linfocitos T del paciente para combatir la enfermedad. Estos linfocitos T, un tipo de glóbulo blanco, se extraen desde la sangre o directamente del tumor, se activan y multiplican en laboratorio para aumentar el número de células con capacidad antitumoral y luego se reinyectan al paciente. En algunas terapias más avanzadas, como las CAR-T, estos linfocitos además se modifican genéticamente para incorporar un receptor sintético llamado CAR, sigla en inglés de _Chimeric Antigen Receptor_ (receptor de antígeno quimérico), que les permite identificar con mucha mayor precisión a las células cancerosas.
Estos tratamientos ya han sido aprobados por la FDA, la agencia reguladora estadounidense responsable de autorizar medicamentos y terapias médicas, debido a su alta eficacia en varios tipos de cáncer hematológico. Sin embargo, pese a esos avances, las terapias celulares han mostrado una eficacia limitada contra tumores sólidos. Además, en muchos casos, tras una respuesta inicial prometedora, el cáncer puede reaparecer y hacerse resistente al tratamiento.
Uno de los puntos clave del estudio fue analizar cómo se modifica el sistema inmune después de recibir la terapía. Hoy, antes de administrar una terapia celular, los pacientes reciben un régimen de linfodepleción es decir, una quimioterapia previa que busca eliminar células inmunes y abrir espacio para que los linfocitos T administrados puedan sobrevivir y expandirse. Sin embargo, los resultados en modelos murinos mostraron que, si bien esta estrategia mejora la respuesta inicial, también elimina la memoria inmunológica necesaria para mantener el efecto antitumoral a largo plazo. Esto favorece la reaparición del cáncer mediante el crecimiento de células tumorales resistentes a la terapia.
Para Diego Figueroa, el nuevo hallazgo no implica abandonar la preparación previa a la terapia celular, sino rediseñarla. La propuesta es hacerla más dirigida: En vez de una eliminación global de las células inmunes, plantea focalizar la intervención en poblaciones que favorecen el crecimiento del tumor, y preservar al mismo tiempo los linfocitos T de memoria y las células dendríticas, que cumplen un rol clave en activar y sostener la respuesta inmune.
“El desafío no es solo lograr una buena respuesta inicial, sino conseguir que esa respuesta se mantenga en el tiempo”, plantea el Dr. Lladser. En ese contexto, los investigadores proponen aprovechar la memoria inmune que ya existe en el paciente para potenciar el efecto de las terapias celulares y reducir el riesgo de recaída.
Respuestas duraderas
El trabajo además profundiza un hallazgo previo de la tesis doctoral de Figueroa, en la que describió un mecanismo capaz de explicar por qué algunas terapias celulares logran respuestas duraderas.
Descubrió que los linfocitos T administrados como tratamiento activan, dentro del tumor, a las células dendríticas mediante la citoquina TNF (factor de necrosis tumoral), una molécula de señalización que las células inmunes usan para comunicarse y coordinar respuestas inflamatorias y antitumorales.
Como resultado, estas células dendríticas captan fragmentos del tumor y migran hacia los ganglios linfáticos, donde desencadenan una segunda oleada de linfocitos T de memoria capaces de montar una respuesta más potente y duradera.
Al evaluar qué ocurría con esa memoria después de la linfodepleción, el equipo encontró un resultado contundente: la quimioterapia usada en esa etapa elimina buena parte de la memoria inmune generada y debilita la capacidad del organismo para sostener una respuesta antitumoral efectiva en el tiempo.
