– Bloquear farmacológicamente el ácido lisofosfatídico redujo la acumulación de tejido cicatricial en modelos experimentales en que el músculo pierde su conexión con el nervio motor., según un estudio publicado en JCI Insight en el que participó el Centro Ciencia & Vida.
– El trabajo abre una ruta terapéutica para decenas de enfermedades crónicas que comparten el mismo mecanismo fibrótico, entre ellas la cirrosis hepática, la fibrosis pulmonar y la nefropatía diabética.
– “Las fibrosis no son enfermedades raras: las tienen millones de personas con condiciones crónicas como diabetes, hipertensión o cirrosis”, señaló el Dr. Enrique Brandan, líder del grupo de investigación.
Cuando un nervio motor pierde contacto con el músculo, por una lesión, una enfermedad neuromuscular o el envejecimiento, el tejido muscular no solo se debilita: también se llena de cicatriz. Ese proceso, llamado fibrosis, es irreversible en etapas avanzadas y es característico de patologías tan distintas como la cirrosis hepática, la fibrosis pulmonar o la nefropatía diabética. Aunque se conocen mediadores moleculares de la fibrosis, como el TGF-β o el CTGF/CCN2, ninguno de naturaleza lipídica había sido identificado en el músculo esquelético.
Un equipo de investigadores chilenos acaba de llenar ese vacío. El Dr. Enrique Brandan, líder del grupo de investigación, investigador principal del Centro Científico y Tecnológico de Excelencia Ciencia & Vida, director de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad San Sebastián y académico de esa casa de estudios, encabezó un estudio publicado en JCI Insight que identifica al ácido lisofosfatídico (LPA) como el primer mediador lipídico que dispara la fibrosis muscular tras la pérdida de inervación.
El trabajo reunió a 15 especialistas de instituciones chilenas, con la participación del Dr. Jerold Chun, líder mundial en señalización LPA y enfermedades neurológicas, del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en California.
El LPA es un lípido bioactivo de estructura simple que normalmente regula procesos celulares básicos, pero que en ausencia de señal nerviosa actúa como orquestador de la destrucción del tejido muscular. Lo que distingue este hallazgo es que los mediadores de fibrosis conocidos hasta ahora eran proteínas o péptidos; el LPA abre un camino farmacológico diferente al que se venía explorando.
“La gran mayoría de las mediadoras de fibrosis son proteínas o péptidos. Lo que nosotros hemos encontrado es un lípido, una molécula distinta. La gente nunca mira al lípido, y acá es un lípido el que gatilla directamente la respuesta fibrótica”, explica Brandan.
Las primeras autoras del estudio son Meilyn Cruz-Soca, investigadora formada en la USS y el Centro Ciencia & Vida, y Adriana Córdova-Casanova.
El lípido que enciende la cicatriz muscular
El LPA actúa a través de una cadena de señales que involucra a una enzima productora, la autotaxina, y a receptores celulares específicos, en particular el receptor LPA₁. Cuando el nervio pierde contacto con el músculo, los niveles de LPA aumentan en el tejido y activan dos proteínas que funcionan como interruptores genéticos dentro de las células: YAP y TAZ. Estas ordenan a un tipo especial de células musculares, los progenitores fibro/adipogénicos o FAPs, para que proliferen y fabriquen tejido cicatricial en cantidades excesivas.
El equipo demostró que el mecanismo no requiere una lesión severa. Incluso una compresión transitoria del nervio, como la que puede ocurrir en etapas tempranas de la ELA o en un traumatismo, basta para activar el eje LPA/YAP/TAZ y desencadenar una respuesta fibrótica. La implicancia es que el daño tisular comienza antes que la enfermedad sea clínicamente evidente.
El estudio incluye además una demostración genética directa, posible gracias a la mediación del Dr. Moisés Selman, Director de Investigación del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias de México, quien facilitó el acceso a los modelos murinos KO LPA₁. Los animales que carecen de ese receptor y fueron sometidos a denervación (cuando el músculo pierde su conexión con el nervio motor) quirúrgica presentaron significativamente menos fibrosis que los controles, en lo que Brandan describe como una “prueba directa” de que el LPA actúa específicamente a través de esa vía y no de manera inespecífica sobre el tejido.
Para completar el mapa del mecanismo, el laboratorio también probó inhibidores de YAP y TAZ, las proteínas efectoras aguas abajo del LPA, con el mismo efecto: reducción del tejido cicatricial. Esto confirma que el eje opera como una cadena funcional que puede interrumpirse en distintos puntos. “O inhibes la producción de LPA bloqueando la enzima autotaxina, o inhibes la acción del LPA bloqueando sus receptores. En ambos casos, ves el mismo efecto: se inhibe la respuesta fibrótica. Ese es el eje”, apunta el académico de la USS.
La relevancia de esta dualidad es farmacológica: existen inhibidores disponibles para ambos blancos, lo que amplía las opciones para el desarrollo clínico y permite adaptar la estrategia terapéutica según el perfil del paciente o de la enfermedad.
Del bloqueo experimental al blanco terapéutico
En los modelos de denervación, el inhibidor Ki16425, que bloquea el receptor LPA₁, no solo redujo la acumulación de tejido cicatricial, sino que también protegió la integridad del nervio ciático y mejoró las señales de reinervación en la unión neuromuscular. Este doble efecto, sobre el músculo y sobre el nervio, amplía la relevancia clínica del hallazgo. En paralelo, el equipo trabaja en un nuevo reporte que extiende estos resultados a modelos de distrofia muscular, incluyendo la distrofia de Duchenne y la sarcoglicanopatía, en los que bloquear el eje LPA redujo la cicatrización y mejoró la fuerza muscular.
Si se confirma, ese trabajo añadiría una segunda prueba de concepto en condiciones de mayor prevalencia clínica. “Si tomas esos tres antecedentes: la inyección en el músculo, el bloqueo en denervación y el bloqueo en distrofia, este eje se transforma en un potencial eje con características terapéuticas”, explica el Dr. Brandan.
La importancia farmacológica se refuerza por avances recientes: inhibidores del receptor LPA₁ ya están en ensayos clínicos fase 2 para fibrosis pulmonar idiopática, lo que significa que parte del trabajo de seguridad y tolerabilidad ya está avanzado, acortando el camino hacia una eventual aplicación en enfermedades neuromusculares. “La fase 1 probablemente no es necesaria, porque estos inhibidores ya se han usado en otras fibrosis, como la renal o la hepática, pudiendo ir directamente a una fase 2”, agrega el investigador.
Y aunque su laboratorio ha transferido hallazgos que han propiciado avances biotecnológicos, Brandan advierte que seguir adelante con un proceso de esta envergadura desde Chile es “irreal”. “Chile invierte el 0,41% del PIB en ciencia, lejos del 1% comprometido en sucesivos gobiernos, y esa brecha convierte en inviable la conducción local de un ensayo de esa escala”.
Un mecanismo compartido por 64 enfermedades crónicas
La fibrosis no es un fenómeno exclusivo del músculo. Se trata del desenlace compartido de decenas de enfermedades crónicas, desde la cirrosis hepática hasta la nefropatía diabética, pasando por la fibrosis pulmonar y la cardiopatía isquémica. Lo que varía entre ellas es el órgano y la causa inicial; el proceso final, el reemplazo del tejido funcional por cicatriz, es el mismo. “Millones de pacientes padecen estas condiciones crónicas, que son una gran carga para los sistemas de salud”, describe Brandan.
La fibrosis pulmonar avanzada deja como única opción el trasplante de pulmón. La cirrosis terminal requiere trasplante hepático. La nefropatía diabética, una de las principales causas de insuficiencia renal crónica, termina con frecuencia en diálisis o trasplante renal. En todos esos tejidos, otros equipos han demostrado participación del LPA. La biología del lípido, en palabras de Brandan, “no es una cosa única del músculo”.
Esa lógica transversal orienta la agenda del laboratorio. El músculo fue el modelo de entrada, el terreno en el que el equipo tiene décadas de experiencia, pero la búsqueda apunta a inhibidores de amplio espectro. Las terapias génicas para las distrofias musculares, que abordan la causa primaria de la enfermedad, pueden costar hasta 4 millones de dólares por paciente. Reducir la fibrosis asociada no reemplaza esos tratamientos, sino que mejora el entorno muscular y puede potenciar su eficacia, a un costo potencialmente mucho menor.
“Lo que uno tiene que aspirar es encontrar drogas más sencillas, más simples, que puedan tener eventualmente costos menores. Las fibrosis no son enfermedades raras: las tienen millones de personas con condiciones crónicas como diabetes, hipertensión o cirrosis”, concluye Brandan (Por Luis Francisco Sandoval, Agencia S&M Comunicaciones).
