– El estudio reveló una capacidad hasta ahora desconocida de los neutrófilos durante la vacunación: transformarse en células presentadoras de antígenos, capaces de activar linfocitos T antitumorales bajo el efecto de TRIMELVax, una formulación elaborada a partir de compuestos del molusco “loco”.
– Cuando estas células (especializadas en destruir bacterias) fueron eliminadas antes de cada dosis, la solución biotecnológica perdió por completo su capacidad para frenar el crecimiento tumoral, lo que evidencia su rol como componente indispensable del mecanismo de acción.
– El hallazgo, realizado en modelos experimentales, ya derivó en una patente: TAPCells Plus, una formulación que combina células dendríticas con neutrófilos presentadores de antígeno, producidos a partir de distintas fracciones de la sangre de pacientes.
Una subpoblación de neutrófilos –células del sistema inmune conocidas por combatir bacterias y morir en el proceso– puede adquirir propiedades de célula presentadora de antígeno cuando entra en contacto con TRIMELVax, una vacuna experimental contra el melanoma avanzado desarrollada en Chile.
Esa transformación funcional, descrita en un artículo publicado en la revista OncoImmunology (del primer cuartil de relevancia en plataformas científicas), conecta la respuesta inmune innata con la adaptativa y resulta indispensable para que la vacuna funcione: cuando los neutrófilos son eliminados antes de cada dosis, la solución biotecnológica pierde por completo su eficacia antitumoral.
El hallazgo proviene del laboratorio del Dr. Flavio Salazar, director de I+D de Oncobiomed Advanced Cell Technology, empresa biotecnológica fundada en 2002 como spin-off de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. El trabajo fue ejecutado principalmente por Amarilis Pérez-Baños, investigadora cubana que realizó su doctorado en Chile bajo la tutoría del exministro de Ciencias, en colaboración con un equipo de más de diez instituciones nacionales e internacionales.
TRIMELVax combina lisados de células tumorales humanas sometidas a estrés térmico con lisados de melanoma murino y hemocianina de Concholepas concholepas (el loco chileno) como adyuvante inmunológico. En un ensayo clínico de fase I publicado en el British Journal of Cancer a comienzos de 2026, la vacuna demostró seguridad e indicios de actividad en pacientes con melanoma avanzado refractario a anti-PD-1.
El nuevo estudio aborda una pregunta distinta y tiene como objetivo establecer las bases biológicas del mecanismo de acción de la formulación: qué ocurre en las primeras horas tras la inyección, antes de que la respuesta adaptativa se ponga en marcha. «No se ha estudiado mucho el papel de la respuesta inmune innata en las vacunas en general, y menos aún en las vacunas contra el cáncer. Nuestra hipótesis fue determinar qué células estaban involucradas en las primeras horas de respuesta ante la vacuna que estábamos desarrollando», señaló el Dr. Salazar.
“En un contexto determinado, con los estímulos adecuados, los neutrófilos cambian su morfología y su funcionalidad, y adquieren características de células dendríticas: activan a los linfocitos T, que son los linfocitos efectores. No todas las vacunas producen este proceso, que es contexto dependiente, y ese es nuestro descubrimiento”, agregó la Dra. en Farmacología Amarilis Pérez-Baños.
De célula kamikaze a presentadora de antígeno
En la descripción clásica de la biología inmune, los neutrófilos son la primera línea de defensa ante una infección: llegan en masa al sitio de la agresión, fagocitan, liberan enzimas y mediadores inflamatorios y mueren en el proceso. Su función se consideraba de respuesta bruta y transitoria, sin un papel en la generación de memoria inmunológica. Esa caracterización comenzó a revisarse en la última década, pero su participación en vacunas terapéuticas contra el cáncer no había sido estudiada en detalle.
El equipo de Oncobiomed analizó el perfil celular del sitio de vacunación en modelos murinos a las 6, 12 y 24 horas tras la administración de TRIMELVax. Los neutrófilos fueron las primeras células en acumularse –con un peak a las 24 horas–, seguidos por monocitos y distintas subpoblaciones de células dendríticas. El patrón no se observó con las vacunas de control, lo que indica que es específico de la formulación completa.
Entre los neutrófilos reclutados, el análisis de citometría de flujo multidimensional reveló una subpoblación transitoria con una firma molecular inusual: expresión simultánea de MHC-II y CD11c, marcadores asociados a la función presentadora de antígenos.
Denominadas APC-like Neu, estas células aparecían escasamente a las 6 horas, aumentaban a las 12 horas y se expandían de manera significativa a las 24 horas. «Los neutrófilos generalmente han sido descritos como células kamikaze que acuden rápidamente ante una agresión y mueren, pero nosotros vimos que había un subtipo que se transformaba en células presentadoras de antígenos, capaz de capturar moléculas tumorales y presentárselas a los linfocitos T», explica el director de I+D de la spin-off.
Lo que hace funcionalmente relevante a esta subpoblación es su capacidad de migrar, afirman los investigadores.
Los APC-like Neu se desplazan desde el sitio de inyección hasta los ganglios linfáticos poplíteos drenantes (donde ocurre el priming de los linfocitos T) a partir de las 12 horas postvacunación, lo cual coincide con la primera oleada de acumulación de células dendríticas tipo cDC1. Esa coincidencia espacial y temporal sugiere una comunicación funcional entre ambas poblaciones, aunque el estudio no demuestra la presentación directa de antígeno a linfocitos T, lo cual los autores señalan como tarea pendiente para investigaciones futuras.
La vacuna necesita neutrófilos
La correlación entre la presencia de APC-like Neu y la respuesta antitumoral requería una demostración de causalidad. Para ello, el equipo recurrió a un experimento de depleción transitoria: administró un anticuerpo anti-Ly6G —que elimina los neutrófilos circulantes— 24 horas antes de cada dosis de TRIMELVax en el modelo de melanoma B16F10.
«Si destruimos los neutrófilos antes de administrar la vacuna, la vacuna no funciona. La vacuna necesita neutrófilos para desencadenar todos los eventos que ya conocemos», señala el investigador. Los ratones depletados tratados con TRIMELVax mostraron una cinética de crecimiento tumoral idéntica a la de los controles tratados con PBS, es decir, sin beneficio terapéutico. La depleción en ausencia de vacuna, en cambio, no modificó el crecimiento del tumor, lo que descarta que el efecto se deba a una acción directa de los neutrófilos sobre las células malignas.
Los experimentos de rastreo celular con CFSE confirmaron el mecanismo: sin neutrófilos, el reclutamiento de cDC1, cDC2 y células dendríticas derivadas de monocitos hacia los ganglios linfáticos se redujo significativamente. Los neutrófilos no solo responden primero, sino que también condicionan el ambiente que permite a las células dendríticas cumplir su función de activar linfocitos T.
Un dato adicional sugiere un posible uso clínico de estos hallazgos: en los animales vacunados con TRIMELVax se observó un aumento transitorio de los neutrófilos en la sangre periférica tras cada dosis. «Queremos ver si, en pacientes a quienes hemos vacunado, también se produce una acumulación de neutrófilos en la sangre que nos permita determinar, a partir de la primera vacuna, si el paciente está respondiendo o no», señala el académico de la Universidad de Chile, quien adelanta que este estudio clínico forma parte de los objetivos del equipo para los próximos años.
TAPCells Plus
En el proceso de producción de TAPCells (la vacuna personalizada de Oncobiomed basada en células dendríticas autólogas), la sangre de los pacientes se procesa para obtener una fracción de células mononucleares. De esa fracción se extraen los monocitos, que luego se diferencian en células dendríticas cargadas con lisados tumorales. Lo que quedaba fuera de ese proceso era la fracción de granulocitos, incluidos los neutrófilos, que se descartaba.
Los resultados del nuevo estudio cambiaron ese protocolo. A partir de los granulocitos, el equipo desarrolló un procedimiento para generar neutrófilos presentadores de antígeno ex vivo e integrarlos a la formulación existente. «A partir de los granulocitos, una fracción que descartábamos durante muchos años, obtenemos células presentadoras de antígeno a partir de los neutrófilos. Esa es una patente que presentamos el año pasado y que va a complementar TAPCells, otorgándole una nueva subpoblación con grandes capacidades proinflamatorias», afirma el Dr. Salazar
La formulación resultante se denomina TAPCells Plus.
La nueva subpoblación aporta un doble beneficio: por un lado, la capacidad de presentar antígenos tumorales y, por otro, la secreción de citoquinas proinflamatorias que amplifican la respuesta inmune. Eso significa que TAPCells Plus no solo incrementa el número de células presentadoras disponibles por dosis, sino que también diversifica las señales que recibe el sistema inmune adaptativo.
El trayecto desde el experimento en modelo animal hasta la patente ilustra el circuito que el equipo ha trazado entre la ciencia básica y la innovación aplicada. «Esta investigación no tenía un objetivo tecnológico. Era un estudio con modelos animales para ver cómo funcionan las cosas. Y a partir de los hallazgos, pudimos trasladar rápidamente ese conocimiento a nuevas innovaciones», concluye el asesor científico. «Con recursos bastante acotados, hemos logrado no solo realizar estudios clínicos, sino también respaldarlos con investigación fundamental, porque no basta con probar una formulación: hay que entender cómo funciona para poder mejorarla”.
Para la Dra. Pérez-Baños, los resultados del ensayo clínico refuerzan el propósito del proyecto de vacunas contra el cáncer. “El objetivo siempre ha sido llegar al paciente y nuestro foco es que el resultado se traduzca en un beneficio concreto. Hablamos de personas que no responden a ninguna terapia, que se van a la casa porque no tienen ninguna opción. Y los resultados así lo demuestran: pacientes con metástasis que desaparecieron, lesiones en piel y en cerebro que se resolvieron”, concluye la investigadora.
Oncobiomed, empresa fundada en 2002 como spin-off de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, ha tratado a más de 400 pacientes con sus terapias celulares y cuenta con más de 15 publicaciones relacionadas a la tecnología en revistas de alto impacto y tres patentes concedidas en diez países. El estudio fue financiado por FONDEF, el Programa Iniciativa Científica Milenio de ANID, FONDECYT y organismos de investigación de Alemania. La empresa avanza en la construcción del primer laboratorio GMP de Chile para terapias celulares avanzadas, con operación proyectada para 2027.
