Valentina Opazo-Mellado, asistente de investigación en el Centro Ciencia & Vida, realizó el estudio genético en muestras de de 700 pacientes, lo que permitió identificar la huella única que deja el tejido mamario denso, vinculada al desarrollo de la enfermedad.
El descubrimiento, realizado en colaboración con la Universidad de California San Francisco (UCSF), abre la posibilidad de detectar el riesgo de padecer la condición mucho antes de que el tumor llegue a formarse, permitiendo intervenir a tiempo.
El Dr. Hugo González, del Laboratorio de Microambiente Tumoral y Metástasis del centro y quien dirigió los análisis, destacó que el estudio propone por primera vez un mecanismo que conecta la fibrosis del tejido con el daño en el ADN, una pregunta por años no resuelta.
Un equipo internacional liderado por investigadores de la Universidad de California San Francisco (UCSF), con contribución bioinformática del Centro Ciencia & Vida, de la Fundación Ciencia & Vida y la Universidad San Sebastián (FCV-USS), descubrió que la rigidez del tejido mamario altera a las células del sistema inmune y las transforma en agentes que dañan a las células sanas que las rodean, generando alteraciones con una marca fácil de reconocer.
El estudio fue publicado en Cancer Cell, la revista de mayor impacto en investigación oncológica básica.
La contribución del equipo chileno consistió en el estudio y cruce de datos de aproximadamente 700 pacientes con cáncer de mama, sumado al análisis de muestras generadas en modelos experimentales en UCSF. Ese trabajo estuvo a cargo de Valentina Opazo-Mellado, magíster en Bioquímica y Bioinformática de la Universidad de Concepción, quien lleva tres años en el Laboratorio de Microambiente Tumoral y Metástasis como asistente de investigación.
El hallazgo responde a una pregunta que la investigación oncológica llevaba décadas sin resolver con precisión mecanística: por qué las mujeres con tejido mamario denso, detectable en una mamografía de rutina, tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer. Hasta ahora, la asociación era estadística. Este estudio propone, por primera vez, una explicación celular y molecular.
El estudio fue destacado en una editorial de la propia revista Cancer Cell (firmada por especialistas de la Clínica Mayo), que describió el hito como un avance que cierra una brecha mecanística que la investigación oncológica no había podido resolver: cómo la rigidez física del tejido se traduce en daño genético permanente. La publicación concluye que en algunos tejidos el camino hacia la mutación puede comenzar no con un carcinógeno externo, sino con un microambiente endurecido que convierte a las células inmunes en mutágenos endógenos.
Una ‘huella digital’ para anticiparse al tumor
El análisis computacional hecho en Chile reveló que tener un tejido mamario rígido no multiplica las mutaciones al azar, sino que las ordena en lugares específicos del ADN, dejando una ‘huella digital’ única. Esta marca genética es la clave del éxito: si los médicos logran identificar esa huella a tiempo, podrán saber si una mujer desarrollará la enfermedad años antes de que aparezca el tumor.
Opazo-Mellado explica que el resultado central no era el que esperaban al comenzar el análisis. «El efecto de tejido rígido no genera más mutaciones, sino que cambia dónde están y qué características tienen. No hay más número: están en lugares específicos que son identificables, y eso nos permitió entender exactamente cómo se va transformando un tejido denso en la enfermedad».
El uso de una base de datos de 700 pacientes, en lugar de cohortes más pequeñas, fue determinante para la validez estadística del hallazgo. A mayor número de casos, menor probabilidad de que el patrón mutacional observado sea resultado del azar, de sesgos por tratamiento o de características específicas de un grupo de edad. El análisis poblacional permitió concluir que la firma mutacional del tejido mamario denso –aquel que tiene más tejido fibroso y glandular que grasa, y en una mamografía se ve más blanco y opaco respecto a uno normal– es consistente y reproducible.
El Dr. Hugo González, director del Laboratorio de Microambiente Tumoral y Metástasis e investigador asociado del Centro Ciencia & Vida, resalta que la participación de Opazo-Mellado en un estudio de este alcance demuestra que la brecha entre la ciencia que se hace en Chile y la que se produce en los centros mejor financiados del mundo puede reducirse mediante especialización bioinformática. «Chile tiene el talento. Lo que faltan son las oportunidades para canalizarlo, y este tipo de colaboraciones internacionales son exactamente eso: una vía para que investigadores chilenos participen en la ciencia de más alto nivel».
Intervenir antes de que el tumor se forme
El descubrimiento funciona como una cadena de eventos, en el que la rigidez física del pecho denso estresa a las células sanas. Luego, ese estrés actúa como una falsa alarma que atrae a los macrófagos (células que usualmente nos defienden). Sin embargo, al llegar a este ambiente tan rígido, el tejido las ‘confunde’ y las transforma en enemigas, obligándolas a liberar compuestos que atacan y dañan el ADN de las células vecinas, iniciando el camino al cáncer.
Lo que distingue a este mecanismo de los carcinógenos clásicos es su origen interno. El tabaco, la radiación y los agentes químicos actúan desde fuera del organismo. Este estudio propone que el propio sistema inmune, operando en un tejido fibrótico, puede generar el mismo tipo de daño.
«Clásicamente se entiende que el ADN se daña por cosas que comemos o inhalamos: el cigarrillo, la radiación, agentes químicos. Pero no habíamos encontrado evidencia de que el sistema inmune en sí también puede producir daño en el ADN. En este caso se descubre que son nuestras propias defensas las que producen el daño, y lo hacen al verse confundidas por la presión y rigidez del tejido que las rodea» explica el Dr. González.
La implicancia clínica más inmediata es que una mamografía densa deja de ser solo un factor de riesgo estadístico para convertirse en una señal con correlato molecular específico.
El Dr. González apunta que el siguiente paso de investigación es estudiar si el daño genético descrito en este trabajo ya ocurre en tejido normal de pacientes con mamografías densas, antes de cualquier indicador clínico de tumor. «El resultado nos lleva a esa ventana de tiempo en los pacientes donde el tejido no es tumor y se puede convertir en tumoral. El siguiente paso es ir aún más tempranamente a ver si pacientes con mamografías normales ya presentan daño en el ADN, a pesar de que sus células no sean tumorales».
El hallazgo también puede explicar por qué ciertas terapias oncológicas tienen una eficacia menor a la esperada. Al mostrar que existe una cascada activa que genera mutaciones en puntos situados más allá de los blancos de algunos tratamientos, el estudio sugiere que estas terapias podrían no estar interrumpiendo el proceso completo. «El mecanismo que identificamos sugiere por qué ciertas terapias que van dirigidas a blancos específicos no tienen el efecto deseado. A su vez nos dice cuál sería un punto clave para bloquear para que la enfermedad no siga progresando», explica Opazo-Mellado.
Para Opazo-Mellado, la publicación en Cancer Cell tiene un significado que va más allá del resultado científico. Haber contribuido con análisis determinantes a un estudio de este impacto, desde Santiago y con recursos acotados, es una señal de que la especialización bioinformática es un camino viable para participar en ciencia de primer nivel. «Esto te da la motivación de que lo que estamos haciendo acá sirve. Es una manera de decir: no es necesario estar a ese nivel para estar a la par académicamente», concluye Opazo-Mellado (Por Luis Francisco Sandoval, Agencia S&M Comunicaciones).
