– La investigación muestra que un sensor de las células que vigilan la mucosa mantiene la tolerancia de la respuesta inmune cuando no hay una amenaza que combatir.
– Al eliminarlo en modelos experimentales, el intestino encendió por sí solo un programa de protección de barrera, con más moléculas antimicrobianas, menor captación de grasas y una microbiota sin cambios.
– La Dra. Fabiola Osorio, investigadora principal del Centro Ciencia & Vida y profesora titular de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, encabezó el estudio, que tuvo financiamiento mediante Fondecyt regular, el programa Basal de ANID y el Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología.
Una proteína presente en los centinelas inmunes del intestino funciona como un mecanismo que regula la intensidad de sus defensas, y sin ella esas defensas quedan encendidas al máximo aunque no haya ninguna amenaza. Ese estado de guardia permanente tiene además un costo, ya que el intestino absorbe menos grasa.
El hallazgo proviene de un estudio liderado por la científica chilena Fabiola Osorio, investigadora principal del Centro Ciencia & Vida, de la Fundación Ciencia & Vida y la Universidad San Sebastián (FCV-USS). El trabajo fue publicado en la revista Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, de la Asociación Americana de Gastroenterología.
Las primeras autoras son Dominique Fernández y Antonia Geisse. Participaron también los académicos del Centro Ciencia & Vida, los doctores Rodrigo Pacheco, Carolina Prado y María Rosa Bono, junto a colaboradores de Japón y Polonia.
Una frontera con mucho tránsito
Cada día, el intestino recibe alimentos, bacterias que viven en él sin causar daño y, de vez en cuando, microbios capaces de enfermarnos. Unas células del sistema inmune, llamadas dendríticas, recorren ese espacio como los guardias de una frontera. Capturan muestras de todo lo que pasa y deciden si corresponde dar la alarma o dejarlo seguir.
“Cuando nos infectamos con algún patógeno tenemos que eliminarlo, pero por otro lado tenemos que mantenernos tolerantes, porque no podemos estar teniendo una respuesta inmune todo el tiempo. Si eso ocurriera, tendríamos intolerancia a múltiples componentes, incluida la microbiota y los alimentos”, cuenta la Dra. Osorio, quien es también profesora titular de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile.
Sin embargo, este estudio muestra que en el intestino, IRE1 cumple otra función, la de regular la intensidad de las defensas inmunitarias en momentos determinados. “Creemos que IRE1 está a cargo de un punto de control inmunitario clave en el intestino, que puede actuar como un regulador capaz de orquestar la tolerancia y la inmunidad”, explica la inmunóloga.
El equipo de la Dra. Osorio estudia desde hace años una proteína llamada IRE1, un reconocido sensor de estrés celular asociado a la síntesis de proteínas, presente en esos guardias. Hasta ahora se la conocía por reaccionar cuando la célula se sobrecarga de trabajo y debe sintetizar muchas proteínas en corto tiempo.
Sin embargo, este estudio muestra que en el intestino IRE1 cumple otra función, la de regular la intensidad de las defensas inmunitarias en momentos determinados. “Creemos que IRE1 está a cargo de un punto de control inmunitario clave en el intestino, que puede actuar como un regulador capaz de orquestar la tolerancia y la inmunidad”, explica la inmunóloga.
Defensas encendidas sin motivo
Para comprobarlo, los investigadores retiraron IRE1 de las células centinelas del intestino, correspondiente a las células dendríticas y algunos macrófagos en modelos experimentales, pero dejaron intacto el resto del organismo. Al alterar este mecanismo específico selectivamente en este tipo de células, las defensas se encendieron por sí solas. El intestino produjo más mensajeros de alerta de reparación epitelial, más sustancias que eliminan microbios y más mucus, la capa viscosa que protege su pared.
Los modelos de comparación, que conservaban la proteína nativa, mantuvieron el intestino en condiciones no activadas, o de tolerancia. Las bacterias intestinales tampoco cambiaron, de modo que la reacción no respondía a un invasor.
“Lo más notable es que lo observamos en modelos en donde no estamos induciendo una inflamación de manera exógena. Solamente perder IRE1 en células dendríticas en condiciones normales genera este cambio, lo cual muestra que hay un mecanismo de control propio que nos permite mantenernos tolerantes en el intestino”, sostiene la investigadora.
Parte de la explicación está en los propios guardias. Sin IRE1, envían más señales que ordenan reforzar la defensa y fabrican menos de una molécula que normalmente actúa como freno de esa respuesta.
El precio de estar en guardia
La defensa reforzada alteró también la forma en que el intestino aprovecha los nutrientes derivados de la comida. En los primeros tramos del intestino delgado, donde la reacción fue más intensa, las células del revestimiento absorbieron menos grasa y tenían menor cantidad de las proteínas que actúan como puertas de entrada de los lípidos. “Esa inmunidad exacerbada tiene un costo. Al organismo le cuesta una inversión. En biología nada es gratis; todas las decisiones que se toman vienen con una consecuencia”, plantea la Dra. Osorio.
El intestino se comporta en ese caso como una ciudad que refuerza sus murallas y, a cambio, deja entrar menos mercadería. Los autores advierten que aún falta confirmar qué mecanismo explica la menor absorción de grasa. Tampoco se sabe si ese estado de alerta vuelve al intestino más propenso a inflamarse frente a una agresión.
La investigadora ve en este vínculo entre defensas y alimentación una línea por explorar, en un momento en que muchas investigaciones buscan formas de reducir la absorción de grasas. Su laboratorio estudia también la inflamación asociada a dietas altas en grasa mantenidas en el tiempo, que se vincula con la diabetes y la obesidad.
“Cada vez que nosotros alteramos el sistema inmune de nuestro intestino también podemos tener una repercusión metabólica en términos de la absorción de grasa. Un sensor en el sistema inmunológico también podría ser una alternativa para regular este tipo de procesos”, comenta la científica.
Una pista hacia la colitis
La inflamación es la respuesta necesaria para el organismo, que cualquiera reconoce tras la picadura de una abeja o una infección, con calor y dolor en la zona. Sin embargo, cuando se prolonga en el tiempo, puede dar origen a enfermedades crónicas como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que inflaman el intestino de manera persistente. Según la Dra. Osorio, son frecuentes en el mundo, no tienen cura y han sido difíciles de entender porque en ellas intervienen múltiples factores.
Los mismos mensajeros de alerta que aumentaron en los modelos aparecen elevados en personas con colitis ulcerosa. Además, estudios genéticos citados en el trabajo vinculan una pieza de la vía de IRE1 con un mayor riesgo de padecerla. “Son enfermedades inflamatorias graves en donde se genera una pérdida del bienestar de las personas muy elevada. Quizás estudiando estas vías en etapas tempranas uno podría proponer, en el largo plazo, obviamente, una nueva alternativa potencial para enfocar estas patologías”, precisa la inmunóloga.
En ensayos clínicos, un fármaco que bloquea uno de esos mensajeros no ayudó a pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino, y algunos de ellos empeoraron. Los autores plantean como hipótesis que regular la perilla de IRE1 selectivamente en las células centinelas inmunitarias podría reforzar las defensas útiles sin provocar una inflamación dañina.
El estudio se hizo en condiciones normales, sin enfermedad, y la herramienta usada actúa sobre varios tipos de células a la vez, lo que exigirá modelos más precisos. La siguiente etapa buscará comprobar si lo observado ocurre en personas. Una estudiante de doctorado del laboratorio analizará biopsias, pequeñas muestras de tejido intestinal de pacientes con colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias del intestino, para evaluar si la intervención de este eje puede tener repercusiones biomédicas. Ese trabajo se hará junto a un colaborador en Países Bajos que cuenta con una amplia base de datos y con muestras de estos pacientes
